Genetic meta-analysis of diagnosed Alzheimer’s disease identifies new risk loci and implicates Aβ, tau, immunity and lipid processing

TY - JOUR

T1 - Genetic meta-analysis of diagnosed Alzheimer’s disease identifies new risk loci and implicates Aβ, tau, immunity and lipid processing

AU - Kunkle, Brian W.

AU - Grenier-Boley, Benjamin

AU - Sims, Rebecca

AU - Bis, Joshua C.

AU - Damotte, Vincent

AU - Naj, Adam C.

AU - Boland, Anne

AU - Vronskaya, Maria

AU - van der Lee, Sven J.

AU - Amlie-Wolf, Alexandre

AU - Bellenguez, Céline

AU - Frizatti, Aura

AU - Chouraki, Vincent

AU - Martin, Eden R.

AU - Sleegers, Kristel

AU - Badarinarayan, Nandini

AU - Jakobsdottir, Johanna

AU - Hamilton-Nelson, Kara L.

AU - Moreno-Grau, Sonia

AU - Olaso, Robert

AU - Raybould, Rachel

AU - Chen, Yuning

AU - Kuzma, Amanda B.

AU - Hiltunen, Mikko

AU - Morgan, Taniesha

AU - Ahmad, Shahzad

AU - Vardarajan, Badri N.

AU - Epelbaum, Jacques

AU - Hoffmann, Per

AU - Boada, Merce

AU - Beecham, Gary W.

AU - Garnier, Jean Guillaume

AU - Harold, Denise

AU - Fitzpatrick, Annette L.

AU - Valladares, Otto

AU - Moutet, Marie Laure

AU - Gerrish, Amy

AU - Smith, Albert V.

AU - Qu, Liming

AU - Bacq, Delphine

AU - Denning, Nicola

AU - Jian, Xueqiu

AU - Zhao, Yi

AU - Del Zompo, Maria

AU - Fox, Nick C.

AU - Choi, Seung Hoan

AU - Mateo, Ignacio

AU - Hughes, Joseph T.

AU - Adams, Hieab H.

AU - Malamon, John

AU - Sanchez-Garcia, Florentino

AU - Patel, Yogen

AU - Brody, Jennifer A.

AU - Dombroski, Beth A.

AU - Naranjo, Maria Candida Deniz

AU - Daniilidou, Makrina

AU - Eiriksdottir, Gudny

AU - Mukherjee, Shubhabrata

AU - Wallon, David

AU - Uphill, James

AU - Aspelund, Thor

AU - Cantwell, Laura B.

AU - Garzia, Fabienne

AU - Galimberti, Daniela

AU - Hofer, Edith

AU - Butkiewicz, Mariusz

AU - Fin, Bertrand

AU - Scarpini, Elio

AU - Sarnowski, Chloe

AU - Bush, Will S.

AU - Meslage, Stéphane

AU - Kornhuber, Johannes

AU - White, Charles C.

AU - Song, Yuenjoo

AU - Barber, Robert C.

AU - Engelborghs, Sebastiaan

AU - Sordon, Sabrina

AU - Voijnovic, Dina

AU - Adams, Perrie M.

AU - Vandenberghe, Rik

AU - Mayhaus, Manuel

AU - Cupples, L. Adrienne

AU - Albert, Marilyn S.

AU - De Deyn, Peter P.

AU - Gu, Wei

AU - Himali, Jayanadra J.

AU - Beekly, Duane

AU - Squassina, Alessio

AU - Hartmann, Annette M.

AU - Orellana, Adelina

AU - Blacker, Deborah

AU - Rodriguez-Rodriguez, Eloy

AU - Lovestone, Simon

AU - Garcia, Melissa E.

AU - Doody, Rachelle S.

AU - Munoz-Fernadez, Carmen

AU - Sussams, Rebecca

AU - Lin, Honghuang

AU - Fairchild, Thomas J.

AU - Benito, Yolanda A.

AU - Holmes, Clive

AU - Karamujić-Čomić, Hata

AU - Frosch, Matthew P.

AU - Thonberg, Hakan

AU - Maier, Wolfgang

AU - Roschupkin, Gena

AU - Ghetti, Bernardino

AU - Giedraitis, Vilmantas

AU - Kawalia, Amit

AU - Li, Shuo

AU - Huebinger, Ryan M.

AU - Kilander, Lena

AU - Moebus, Susanne

AU - Hernández, Isabel

AU - Kamboh, M. Ilyas

AU - Brundin, Rose Marie

AU - Turton, James

AU - Yang, Qiong

AU - Katz, Mindy J.

AU - Concari, Letizia

AU - Lord, Jenny

AU - Beiser, Alexa S.

AU - Keene, C. Dirk

AU - Helisalmi, Seppo

AU - Kloszewska, Iwona

AU - Kukull, Walter A.

AU - Koivisto, Anne Maria

AU - Lynch, Aoibhinn

AU - Tarraga, Lluís

AU - Larson, Eric B.

AU - Haapasalo, Annakaisa

AU - Lawlor, Brian

AU - Mosley, Thomas H.

AU - Lipton, Richard B.

AU - Solfrizzi, Vincenzo

AU - Gill, Michael

AU - Longstreth, W. T.

AU - Montine, Thomas J.

AU - Frisardi, Vincenza

AU - Diez-Fairen, Monica

AU - Rivadeneira, Fernando

AU - Petersen, Ronald C.

AU - Deramecourt, Vincent

AU - Alvarez, Ignacio

AU - Salani, Francesca

AU - Ciaramella, Antonio

AU - Boerwinkle, Eric

AU - Reiman, Eric M.

AU - Fievet, Nathalie

AU - Rotter, Jerome I.

AU - Reisch, Joan S.

AU - Hanon, Olivier

AU - Cupidi, Chiara

AU - Andre Uitterlinden, A. G.

AU - Royall, Donald R.

AU - Dufouil, Carole

AU - Maletta, Raffaele Giovanni

AU - de Rojas, Itziar

AU - Sano, Mary

AU - Brice, Alexis

AU - Cecchetti, Roberta

AU - George-Hyslop, Peter St

AU - Ritchie, Karen

AU - Tsolaki, Magda

AU - Tsuang, Debby W.

AU - Dubois, Bruno

AU - Craig, David

AU - Wu, Chuang Kuo

AU - Soininen, Hilkka

AU - Avramidou, Despoina

AU - Albin, Roger L.

AU - Fratiglioni, Laura

AU - Germanou, Antonia

AU - Apostolova, Liana G.

AU - Keller, Lina

AU - Koutroumani, Maria

AU - Arnold, Steven E.

AU - Panza, Francesco

AU - Gkatzima, Olymbia

AU - Asthana, Sanjay

AU - Hannequin, Didier

AU - Whitehead, Patrice

AU - Atwood, Craig S.

AU - Caffarra, Paolo

AU - Hampel, Harald

AU - Quintela, Inés

AU - Carracedo, Ángel

AU - Lannfelt, Lars

AU - Rubinsztein, David C.

AU - Barnes, Lisa L.

AU - Pasquier, Florence

AU - Frölich, Lutz

AU - Barral, Sandra

AU - McGuinness, Bernadette

AU - Beach, Thomas G.

AU - Johnston, Janet A.

AU - Becker, James T.

AU - Passmore, Peter

AU - Bigio, Eileen H.

AU - Schott, Jonathan M.

AU - Bird, Thomas D.

AU - Warren, Jason D.

AU - Boeve, Bradley F.

AU - Lupton, Michelle K.

AU - Bowen, James D.

AU - Proitsi, Petra

AU - Boxer, Adam

AU - Powell, John F.

AU - Burke, James R.

AU - Kauwe, John S.K.

AU - Burns, Jeffrey M.

AU - Mancuso, Michelangelo

AU - Buxbaum, Joseph D.

AU - Bonuccelli, Ubaldo

AU - Cairns, Nigel J.

AU - McQuillin, Andrew

AU - Cao, Chuanhai

AU - Livingston, Gill

AU - Carlson, Chris S.

AU - Bass, Nicholas J.

AU - Carlsson, Cynthia M.

AU - Hardy, John

AU - Carney, Regina M.

AU - Bras, Jose

AU - Carrasquillo, Minerva M.

AU - Guerreiro, Rita

AU - Allen, Mariet

AU - Chui, Helena C.

AU - Fisher, Elizabeth

AU - Masullo, Carlo

AU - Crocco, Elizabeth A.

AU - DeCarli, Charles

AU - Bisceglio, Gina

AU - Dick, Malcolm

AU - Ma, Li

AU - Duara, Ranjan

AU - Graff-Radford, Neill R.

AU - Evans, Denis A.

AU - Hodges, Angela

AU - Faber, Kelley M.

AU - Scherer, Martin

AU - Fallon, Kenneth B.

AU - Riemenschneider, Matthias

AU - Fardo, David W.

AU - Heun, Reinhard

AU - Farlow, Martin R.

AU - Kölsch, Heike

AU - Ferris, Steven

AU - Leber, Markus

AU - Foroud, Tatiana M.

AU - Heuser, Isabella

AU - Galasko, Douglas R.

AU - Giegling, Ina

AU - Gearing, Marla

AU - Hüll, Michael

AU - Geschwind, Daniel H.

AU - Gilbert, John R.

AU - Morris, John C.

AU - Green, Robert C.

AU - Mayo, Kevin

AU - Growdon, John H.

AU - Feulner, Thomas

AU - Hamilton, Ronald L.

AU - Harrell, Lindy E.

AU - Drichel, Dmitriy

AU - Honig, Lawrence S.

AU - Cushion, Thomas D.

AU - Huentelman, Matthew J.

AU - Hollingworth, Paul

AU - Hulette, Christine M.

AU - Hyman, Bradley T.

AU - Marshall, Rachel

AU - Jarvik, Gail P.

AU - Meggy, Alun

AU - Abner, Erin

AU - Menzies, Georgina E.

AU - Jin, Lee Way

AU - Leonenko, Ganna

AU - Real, Luis M.

AU - Jun, Gyungah R.

AU - Baldwin, Clinton T.

AU - Grozeva, Detelina

AU - Karydas, Anna

AU - Russo, Giancarlo

AU - Kaye, Jeffrey A.

AU - Kim, Ronald

AU - Jessen, Frank

AU - Kowall, Neil W.

AU - Vellas, Bruno

AU - Kramer, Joel H.

AU - Vardy, Emma

AU - LaFerla, Frank M.

AU - Jöckel, Karl Heinz

AU - Lah, James J.

AU - Dichgans, Martin

AU - Leverenz, James B.

AU - Mann, David

AU - Levey, Allan I.

AU - Pickering-Brown, Stuart

AU - Lieberman, Andrew P.

AU - Klopp, Norman

AU - Lunetta, Kathryn L.

AU - Wichmann, H. Erich

AU - Lyketsos, Constantine G.

AU - Morgan, Kevin

AU - Marson, Daniel C.

AU - Brown, Kristelle

AU - Martiniuk, Frank

AU - Medway, Christopher

AU - Mash, Deborah C.

AU - Nöthen, Markus M.

AU - Masliah, Eliezer

AU - Hooper, Nigel M.

AU - McCormick, Wayne C.

AU - Daniele, Antonio

AU - McCurry, Susan M.

AU - Bayer, Anthony

AU - McDavid, Andrew N.

AU - Gallacher, John

AU - McKee, Ann C.

AU - van den Bussche, Hendrik

AU - Mesulam, Marsel

AU - Brayne, Carol

AU - Miller, Bruce L.

AU - Riedel-Heller, Steffi

AU - Miller, Carol A.

AU - Miller, Joshua W.

AU - Al-Chalabi, Ammar

AU - Morris, John C.

AU - Shaw, Christopher E.

AU - Myers, Amanda J.

AU - Wiltfang, Jens

AU - O’Bryant, Sid

AU - Olichney, John M.

AU - Alvarez, Victoria

AU - Parisi, Joseph E.

AU - Singleton, Andrew B.

AU - Paulson, Henry L.

AU - Collinge, John

AU - Perry, William R.

AU - Mead, Simon

AU - Peskind, Elaine

AU - Cribbs, David H.

AU - Rossor, Martin

AU - Pierce, Aimee

AU - Ryan, Natalie S.

AU - Poon, Wayne W.

AU - Nacmias, Benedetta

AU - Potter, Huntington

AU - Sorbi, Sandro

AU - Quinn, Joseph G.

AU - Sacchinelli, Eleonora

AU - Raj, Ashok

AU - Spalletta, Gianfranco

AU - Raskind, Murray

AU - Caltagirone, Carlo

AU - Bossù, Paola

AU - Orfei, Maria Donata

AU - Reisberg, Barry

AU - Clarke, Robert

AU - Reitz, Christiane

AU - Smith, A. David

AU - Ringman, John M.

AU - Warden, Donald

AU - Roberson, Erik D.

AU - Wilcock, Gordon

AU - Rogaeva, Ekaterina

AU - Bruni, Amalia Cecilia

AU - Rosen, Howard J.

AU - Gallo, Maura

AU - Rosenberg, Roger N.

AU - Ben-Shlomo, Yoav

AU - Sager, Mark A.

AU - Mecocci, Patrizia

AU - Saykin, Andrew J.

AU - Pastor, Pau

AU - Cuccaro, Michael L.

AU - Vance, Jeffery M.

AU - Schneider, Julie A.

AU - Schneider, Lori S.

AU - Slifer, Susan

AU - Seeley, William W.

AU - Smith, Amanda G.

AU - Sonnen, Joshua A.

AU - Spina, Salvatore

AU - Stern, Robert A.

AU - Swerdlow, Russell H.

AU - Tang, Mitchell

AU - Tanzi, Rudolph E.

AU - Trojanowski, John Q.

AU - Troncoso, Juan C.

AU - Van Deerlin, Vivianna M.

AU - Van Eldik, Linda J.

AU - Vinters, Harry V.

AU - Vonsattel, Jean Paul

AU - Weintraub, Sandra

AU - Welsh-Bohmer, Kathleen A.

AU - Wilhelmsen, Kirk C.

AU - Williamson, Jennifer

AU - Wingo, Thomas S.

AU - Woltjer, Randall L.

AU - Wright, Clinton B.

AU - Yu, Chang En

AU - Yu, Lei

AU - Saba, Yasaman

AU - Pilotto, Alberto

AU - Bullido, Maria J.

AU - Peters, Oliver

AU - Crane, Paul K.

AU - Bennett, David

AU - Bosco, Paola

AU - Coto, Eliecer

AU - Boccardi, Virginia

AU - De Jager, Phil L.

AU - Lleo, Alberto

AU - Warner, Nick

AU - Lopez, Oscar L.

AU - Ingelsson, Martin

AU - Deloukas, Panagiotis

AU - Cruchaga, Carlos

AU - Graff, Caroline

AU - Gwilliam, Rhian

AU - Fornage, Myriam

AU - Goate, Alison M.

AU - Sanchez-Juan, Pascual

AU - Kehoe, Patrick G.

AU - Amin, Najaf

AU - Ertekin-Taner, Nilifur

AU - Berr, Claudine

AU - Debette, Stéphanie

AU - Love, Seth

AU - Launer, Lenore J.

AU - Younkin, Steven G.

AU - Dartigues, Jean Francois

AU - Corcoran, Chris

AU - Ikram, M. Arfan

AU - Dickson, Dennis W.

AU - Nicolas, Gael

AU - Campion, Dominique

AU - Tschanz, Jo Ann

AU - Schmidt, Helena

AU - Hakonarson, Hakon

AU - Clarimon, Jordi

AU - Munger, Ron

AU - Schmidt, Reinhold

AU - Farrer, Lindsay A.

AU - Van Broeckhoven, Christine

AU - C. O’Donovan, Michael

AU - DeStefano, Anita L.

AU - Jones, Lesley

AU - Haines, Jonathan L.

AU - Deleuze, Jean Francois

AU - Owen, Michael J.

AU - Gudnason, Vilmundur

AU - Mayeux, Richard

AU - Escott-Price, Valentina

AU - Psaty, Bruce M.

AU - Ramirez, Alfredo

AU - Wang, Li San

AU - Ruiz, Agustin

AU - van Duijn, Cornelia M.

AU - Holmans, Peter A.

AU - Seshadri, Sudha

AU - Williams, Julie

AU - Amouyel, Phillippe

AU - Schellenberg, Gerard D.

AU - Lambert, Jean Charles

AU - Pericak-Vance, Margaret A.

PY - 2019/2/28

Y1 - 2019/2/28

N2 - Risk for late-onset Alzheimer's disease (LOAD), the most prevalent dementia, is partially driven by genetics. To identify LOAD risk loci, we performed a large genome-wide association meta-analysis of clinically diagnosed LOAD (94,437 individuals). We confirm 20 previous LOAD risk loci and identify five new genome-wide loci (IQCK, ACE, ADAM10, ADAMTS1, and WWOX), two of which (ADAM10, ACE) were identified in a recent genome-wide association (GWAS)-by-familial-proxy of Alzheimer's or dementia. Fine-mapping of the human leukocyte antigen (HLA) region confirms the neurological and immune-mediated disease haplotype HLA-DR15 as a risk factor for LOAD. Pathway analysis implicates immunity, lipid metabolism, tau binding proteins, and amyloid precursor protein (APP) metabolism, showing that genetic variants affecting APP and Aβ processing are associated not only with early-onset autosomal dominant Alzheimer's disease but also with LOAD. Analyses of risk genes and pathways show enrichment for rare variants (P = 1.32 × 10-7), indicating that additional rare variants remain to be identified. We also identify important genetic correlations between LOAD and traits such as family history of dementia and education.

AB - Risk for late-onset Alzheimer's disease (LOAD), the most prevalent dementia, is partially driven by genetics. To identify LOAD risk loci, we performed a large genome-wide association meta-analysis of clinically diagnosed LOAD (94,437 individuals). We confirm 20 previous LOAD risk loci and identify five new genome-wide loci (IQCK, ACE, ADAM10, ADAMTS1, and WWOX), two of which (ADAM10, ACE) were identified in a recent genome-wide association (GWAS)-by-familial-proxy of Alzheimer's or dementia. Fine-mapping of the human leukocyte antigen (HLA) region confirms the neurological and immune-mediated disease haplotype HLA-DR15 as a risk factor for LOAD. Pathway analysis implicates immunity, lipid metabolism, tau binding proteins, and amyloid precursor protein (APP) metabolism, showing that genetic variants affecting APP and Aβ processing are associated not only with early-onset autosomal dominant Alzheimer's disease but also with LOAD. Analyses of risk genes and pathways show enrichment for rare variants (P = 1.32 × 10-7), indicating that additional rare variants remain to be identified. We also identify important genetic correlations between LOAD and traits such as family history of dementia and education.

UR - http://www.mendeley.com/research/genetic-metaanalysis-diagnosed-alzheimers-disease-identifies-new-risk-loci-implicates-a%CE%B2-tau-immunit

U2 - 10.1038/s41588-019-0358-2

DO - 10.1038/s41588-019-0358-2

M3 - Article

C2 - 30820047

VL - 51

SP - 414

EP - 430

JO - Nature Genetics

JF - Nature Genetics

SN - 1061-4036

IS - 3

ER -